En 1506 muere Felipe el Hermoso poco después de ser coronado rey de Castilla, y ante la locura de Juana, Francisco Jimenes tomó el cargo hasta la vuelta de Fernando el Católico. Este regresó y encerró a su hija en un castillo mientras él se ocupaba de las guerras en Italia. Se unió a la Liga de Cambrai en la guerra de la Liga de Cambrai (1508-1516). Desde luego Fernando II entró en la guerra de la Liga de Cambrai con intereses de recuperar unas fortalezas costeras en Venecia y por ende, con el control de Nápoles, mandó a su fiel capitán en aquellas tierras (Francisco de Córdoba) a Venecia en la guerra de la Liga de Cambrai donde el iniciador de ella; el papa (Roma), Francia, Inglaterra, los Estados Pontificios, el ducado de Milán, la República de Florencia iban contra la potencia comercial; Venecia que había terminado muy mal en la liga-turco-veneciana. Es obvio que era mucho para Venecia y es indispensable creer que enemigos del pasado fueran juntos, por lo que esta liga terminó desmoronándose en el 1510 y de esto surgió la Santa Liga.
Por otro lado, Fernando II de Aragón tenía ojos en la guerra civil de Navarra (que ya llevaba mucho en vigor) y debido a que era hijo de Juan II fue coronado rey cuando Navarra quedó en dos, el católico se quedó con Alta Navarra y fue su primer rey, reino que se incorporó a la Corona de Castilla. Reinó de 1513 hasta 1516, año de su muerte. Juana la Loca tomó el reino.
La crianza de Juana tuvo desde un principio el dominio de sus padres, desde su educación hasta su ambiente. Estudió francés y latín y entre sus preceptores estaba su madre y el sacerdote Andrés de Miranda. Apegada al escepticismo religioso, rechazando algunas cosas del cristianismo. Desde luego este comportamiento fue un problema en la monarca. Como hemos dicho, su esposo Felipe I de Castilla en 1506, teniendo solo seis hijos que se volvieron monarcas por toda Europa, incluyendo a Carlos I de España. Ante su locura las cortes decidieron poner a su hijo Carlos, este reinó junto a ella Castilla y por ende Alta Navarra, pero realmente Juana mantenía encerrada por ordenes de su propio hijo, cosa que despertó la Guerra de las Comunidades.
La Casa de los Hamburgo había venido preparando una serie de matrimonios muy beneficiosa. De esta dinastía salió en España la Casa de Austria que se convirtió en la dinastía más poderosa del mundo, llamado también el Siglo de Oro.
Este mismo año Francia reconoció Nápoles en el dominio español a cambio de quedarse con Milán y por ende el territorio de Nápoles paso a Carlos I. Obviamente al tener la Corona de Castilla y la Corona de Aragón, América estaba ahora también en el poder de Carlos. Ante esto juró las leyes de Castilla en 1518 en su visita a Valladolid.
En 1519 murió su abuelo Maximiliano I de Hamburgo, y se quedó con Hamburgo y poco después fue coronado emperador del Sacro Imperio. Además, por esto año inició el esplendor de Hernán Cortes que dos años después termino con la Caída de Tenochtitlan y luego con la conquista de México y Centroamérica. Mientras tanto en España destaca la rebelión de las Germanías, un conflicto que desató una guerra civil en Valencia. Por estos años la peste y los pequeños levantamientos de los moriscas (musulmanes) eran un problema que se veía de reojo.
En 1522 surgieron las reformas para la organización de la Monarquía Hispánica que se extendieron por todo el reinado de Carlos.
Ante esto, el rey de Francia, Francisco I, se sintió rodeado por los Hamburgo por ende tomó acción en Italia tras perder Milán para recuperar Nápoles mientras Carlos se ocupaba de la invasión de Navarra en la que intervino ayudando a Enrique II de Navarra a recuperar su Navarra. También invadió Piases Bajos en respuesta al Sacro Imperio. Surgió la Batalla de Bicoca donde los franceses tuvieron el apoyo de los venecianos para enfrentarse al poderoso Carlos que tenía ayuda del rey de Inglaterra, Enrique VIII, y los Estados Pontificios donde fueron derrotados. Venecia abandonó a los franceses y en 1523 Inglaterra invadió Francia mientras que su hijo heredero al trono, Carlos III de Borbón ansioso se alió con Carlos I de España, sin embargo, no tuvo tanta importancia.
En 1524 los franceses intentaron recuperar Milán, pero fallaron. Al siguiente año surgió la Batalla de Pavía y Carlos I de España salió vitorioso ante los franceses dejando sorprendido incluso a los alemanes de su propio bando.
