Esta batalla inició cuando francisco retomó su invasión a Italia, esta vez con más de cuarenta mil hombres que llegaron a Milán. Ante esto Carlos le dijo al su súbdito, el virrey Carlos de Lannoy que reuniera tropas y este formó unas, pero notó que era imposible vencerles. Sin oposición Francisco I de Francia dividió sus tropas: una para recuperar Nápoles y otras para Genoa mientras él sitiaba Pavía, lugar donde gobernaba Antonio de Leyva.
Las tropas en Genoa se encontraron con tropas de Carlos uno en un encuentro con muchos partidarios de los franceses (Valois) y los españoles (Hamburgo), sin embargo, los franceses ganaron por superioridad en número tras la pirada de los españoles. En medio de esto estaba el papa Clemente VII que se rehusó a seguir ayudando a Carlos a obtener más poder e hizo un pacto con Francisco en donde no intervendría en contra de este en la reconquista de Nápoles. Aquí apareció Giovanni de Médici que se vio obligado a ayudar a los franceses porque el papa se unía a ellos que estaban perdiendo bajas por la falta de mercenarios suizos y recursos.
De todos modos, llegó Jorge de Frundsberg, un militar de Alemania que estaba con los Hamburgo de Carlos I. El alemán llegó con refuerzos para ayudar a los italianos y estos atacaron con resultados positivos. Francisco quedó por un tiempo sin poder enviar información de Milán a Pavía, y los italianos de Médici perdieron demasiada baja y se retiraron dejando avanzar a las tropas enemigas.
El 24 de febrero una serie de ataques lideradas por los españoles de Alvalos desencadenaron con una contundente vitoria ante los franceses y mercenarios suizos.
Tras el Fracaso Francisco recibió la noticia que las tropas que fueron a sitiar Nápoles habían regresado a Francia por muchas causas. En marzo Francisco regresó a Francia tras el fracaso y tras ser prisionero. Surgió el Tratado de Madrid al siguiente año, pero el obispo de Roma tenía grandes planes contra el poderoso Carlos. Se unió definitivamente a los franceses y provocó la Guerra de la Liga de Cognac que destaca el famoso asedió de Carlos a Roma porque no les pagó a sus tropas.
Hay que reiterar que esta vitoria en Pavía fue un golpe duro moral para muchos, sorprendió a muchos. Sin embargo, la siguiente guerra fue menos intensa que la anterior. Por un lado, Clemente VII quería aliviar las tensiones y por el otro el rey francés quería romper el tratado que se hizo en Madrid, a su lado estaban Venecia y Milán. En marcha las tropas de la liga ingresaron en Lombardía en ataque y en respuesta los italianos fueron con el virrey de Nápoles para pedir ayuda y todo se desvió a Roma.
El saqueo de Roma, en 1527 es celebre porque lo hizo Carlos por lo mencionado anteriormente, fue un año difícil, pero sin mucho que destacar en España. Pese a las victorias Carlos seguía sin dinero, era cierto de que era el emperador más poderoso por sus posiciones, pero era una época difícil, en 1928 hizo un préstamo a los primeros bancos modernos del mundo, a los genoveses. Todo condujo a la Paz de Barcelona, firmada entre Carlos I y el papa en 1529. En este acuerdo el papa recompensó a España reconociendo a Carlos como rey de Lombardía (Norte de Italia) por la ayuda contra los rebeldes de Florencia.
Durante estos años los virreinatos habían tenido un gran avance. En la administración, sabemos, que era encabezada por el rey de España (que elegía al virrey) en un consejo que se dedicaba exclusivamente a las cuestiones de América, el Consejo de Indias, compuesto por un montón de cargos; de aquí se encargaban de las guerras de conquista o de los derechos de los nativos. El virrey administraba todo en América y solía ser alguien de confianza del rey de España, a su lado estaba el veedor que se encargaba de velar para que el virrey cumpliera correctamente su trabajo en las audiencias (en las audiencias el virrey no tenía tanto poder). También crearon los arzobispados, pero al tiempo. También estaba el Consejo de Ordenes, Consejo de Cruzadas que iba por la economía, y el Consejo de Inquisición. Ante esto estaba la secretaría, un grupo de secretarios que administraban los consejos para el rey, que siempre tenía la última palabra. Estos consejos se desarrollaban en Valladolid que, se había convertido en la capital administrativa de la monarquía hispánica.
En América surgió el Virreinato de Nueva España que poco después quedó con México y Centro América, y tenía al Reino de Guatemala y la Capitanía General de Santo Domingo como territorios independientes, pero dentro del Virreinato de Nueva España. Antonio de Mendoza había reinado desde 1535 hasta el 1550, dejando como súbdito a Hernán Cortes que hizo mucho por recuperar su derecho al trono. Con América con el dominio español, muchos españoles fueron a ganarse la vida en América, muchos hombres y familias se unían a las embarcaciones para poblar el Nuevo Mundo, en su mayoría personas del sur de España (Andalucía), de ahí que se llame español latino. Por estos años, después de la conquista de Perú encabezada por Fernando Pizarro, iniciaron las fundaciones las grandes ciudades de Sudamérica (donde estaba el Virreinato del Perú) como la diécesis de Cuzco, Santiago de Quito por Sebastián de Belalcázar, Bogotá de Sante Fe por Gonzalo Jiménez de Quesada, Nuestra Señora de la Asunción de Paraguay por Juan de Salazar y Espinosa, Pedro de Mendoza fundó Buenos Aires, Santiago de Chile por Pedro de Valdivia en la Gobernación de Chile; fundada un poco antes que el nuevo Reino de Granada.
En 1536 el rey de España, o emperador de Alemania (Sacro Imperio Romano Germánico, Carlos I de España o Carlos V de Alemania inició la guerra italiana de 1536-1538 contra el rey Francisco I de Francia, un conflicto muy corto, pero vale recalcar. Todo fue a causa de la muerte del duque de Milán, Francisco II de Sforza, cuyo lugar lo heredaría Felipe II de España, el hijo de Carlos. Esto no le gustó a el rey francés e invadió Turín quedándoselo y en respuesta el español invadió ciudades de Francia como Aix-en-Provence. En medio de la guerra Carlos I fundó la Infantería de Marina de España, formándolas de forma permanente hasta que su hijo Felipe II las consolidó. Sin embargo, en 1538 hubo una tregua entre ambos usando a el papa Pablo III como intermediario literalmente entre dos habitaciones.
